Ruolo di TDP-43
implicato in SLA e DFT
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXIII – 07 marzo 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Societŕ Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Societŕ, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento č oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Societŕ.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La proteina TAR DNA binding 43 (TDP-43) č studiata da circa due
decenni per il probabile ruolo delle sue forme mutate (mutazioni missenso) in processi neurodegenerativi quali quelli
implicati nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e della
degenerazione lobare frontotemporale (DLFT); inizialmente fu identificata come
costituente degli aggregati di proteine ubiquitinate
che formano gli inclusi presenti nella SLA (3,5% fSLA;
1,5% sSLA) e nella forma con corpi inclusi ubiquitinati della DLFT. Gli studi istologici e citologici
ben presto hanno rilevato che, in condizione patologica, TDP-43 sembra perdere
la sua localizzazione funzionalmente prioritaria nel nucleo per spostarsi nel
citoplasma, dove si aggrega nei corpi inclusi.
Attualmente si ritiene che
le disfunzioni di TDP-43 siano una delle cause principali di SLA e DLFT.
Jayai Li e colleghi hanno
rilevato che la perdita di TDP-43 nei neuroni causa una riduzione della normale
mielinizzazione assonica, che poteva essere funzionalmente recuperata fornendo
TDP-43 al citoplasma dei neuroni. Usando FACS (fluorescence-activated
cell sorting) e sequenziamento RNA, i ricercatori
hanno identificato NRXN1 quale fattore che promuove la formazione di mielina ed
č specificamente regolato da TDP-43. Fornendo ai neuroni di topi TDP-43cKO
supplementi di NRXN1, si otteneva la guarigione dell’ipo-mielinizzazione e il
ristabilirsi dello stato di protezione mielinica fisiologico. Queste evidenze
suggeriscono ruoli rilevanti di TDP-43 nell’interazione
oligodendrociti-neuroni.
(Li J. et al., Neuronal
TDP-43 regulates myelin formation via neurexin 1 mRNA stabilization. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2513642123, 2026).
La provenienza degli autori č la seguente: Department of Neurology, Nagoya University
Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi (Giappone);
Department of Anatomy and Molecular Cell Biology, Nagoya University Graduate
School of Medicine, Nagoya, Aichi (Giappone); (Giappone); Division of Multicellular Circuit Dynamics,
National Institute for Physiological Sciences, National Institute of Natural
Sciences, Okazaki, Aichi (Giappone); Department of
Pathophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of
Medicine, Nagoya, Aichi (Giappone); Department of
Genetics, Research Institute of Environment Medicine, Nagoya University,
Nagoya, Aichi (Giappone); Department of
Neuropathology, Institute for Medical Science of Aging, Aichi Medical
University, Nagakute, Aichi (Giappone); Department of Neural iPSC Research, Institute
for Medical Science of Aging, Aichi Medical University, Nagakute,
Aichi (Giappone); Division of Histology and
Cell Biology, Department of Anatomy, Jichi Medical
University, Shimotsuke, Tochigi (Giappone);
Institute of Experimental Epileptology and Cognition Research, University of
Bonn, Bonn, North Rhine-Westphalia (Germania).
La
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la degenerazione lobare frontotemporale
(DLFT) si sviluppano come processi patologici estesi nello spazio in cui i
neuroni, gli oligodendrociti e gli astrociti sono interconnessi. La proteina
TDP-43, intimamente associata ai processi patologici di SLA e DLFT come ha
dimostrato la sperimentazione degli ultimi due decenni, sembra poter essere una
chiave per decifrare gli aspetti ancora oscuri della patogenesi e della
fisiopatologia di queste due gravi malattie neurodegenerative.
Jayai Li e
colleghi hanno indagato i ruoli della TDP-43 delle cellule nervose nelle
interazioni neuroni-oligodendrociti, impiegando topi knockout specifici
per la TDP-43 neuronica (TDP-43cKO). Nei neuroni dei topi con la delezione del
gene per TDP-43, e con il conseguente deficit della proteina, si aveva una
ipo-mielinizzazione confermata dallo studio immunoistochimico e dall’analisi
ultrastrutturale. Il deficit di rivestimento mielinico nei topi TDP-43cKO č
stato trattato mediante la somministrazione di supplementi di TDP-43 nel
citoplasma dei neuroni, ottenendo il recupero di una mielinizzazione
fisiologica.
L’analisi
del trascrittoma specifica dei neuroni ha rivelato che la neurexina
1 (NRXN1) č il “bersaglio” regolatorio di TDP-43, che attiva i processi di
formazione della mielina. Il recupero della morfo-fisiologia normale del
rivestimento mielinico neuronico nei topi TDP-43cKO č stato ottenuto anche somministrando
supplementi di NRXN1b nelle cellule nervose.
I
ricercatori hanno ulteriormente confermato che TDP-43 stabilizza l’mRNA di Nrxn1,
legando a Nrxn1 la regione non tradotta 3’ (3’UTR). Sebbene i
topi TDP-43cKO presentassero un difetto di memoria di ricognizione, era
sufficiente il supplemento di NRXN1 nell’ippocampo per ristabilire la funzione
mnemonica deficitaria.
Concludendo,
questo studio dimostra l’interazione neuroni-oligodendrociti mediata dalla
proteina TDP-43 neuronica via stabilizzazione dell’mRNA di NRXN1, e questi
elementi fanno luce sulle interazioni neuroni-oligodendrociti nei meccanismi
patologici di SLA e DLFT.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-07 marzo 2026
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